伴随生命的演化，免疫系统日趋复杂。4.5亿年前，鱼类率先衍生出基于T、B细胞的适应性免疫系统；这种体系在漫长的进化中被继承和发扬，成为四足动物免疫防御的准则。然而，比较基因组学的证据显示，适应性免疫的左膀（T细胞）和右臂（B细胞），似乎经历了截然不同的进化模式。B细胞免疫随着物种的演化而逐步完善，这不仅体现在新型免疫球蛋白、生发中心的依次出现，更体现在抗体亲和力成熟、类型转换等机制的相继获得。相比之下，T细胞的种类及核心组件，在硬骨鱼向四足动物进化的过程中却基本保持一致。回顾4.5亿年的进化历程，自然选择的压力造成了五次物种大灭绝，使得四足动物与鱼类在免疫器官、生存环境、膳食结构等方面产生了巨大变化。为应对这些挑战，B细胞免疫的进化与完善并不难以理解，而T细胞免疫的稳定遗传则显得愈发神秘。
近日，华东师大3200威尼斯vip杨嘉龙团队在Advanced Science上发表了题为Glutamine metabolism underlies the functional similarity of T cells between Nile tilapia and tetrapod的研究论文，揭示了T细胞免疫的进化规律。作者以罗非鱼、非洲爪蟾、鸡、小鼠等动物为研究对象，试图回答两个科学问题：(1)比较基因组层面的T细胞稳定进化假说，是否体现在免疫学过程、功能和调控机制上？(2)维持T细胞免疫稳定进化的潜在驱动力是什么？
研究成果刊发于Advanced Science
作者首先以低等脊椎动物罗非鱼为模型，描绘了早期T细胞免疫的概况。罗非鱼T细胞通过动态增殖和凋亡，形成了典型的初次、记忆免疫应答；鱼类T细胞的完全活化依赖第一、第二信号的协同作用，并由Ca2+-NFAT、MAPK/ERK、NF--kB和mTORC1通路共同调节；选择性耗竭模型表明IgM+B细胞可向T细胞递呈抗原，确保T细胞的活化和增殖。在功能上，鱼类T细胞具备特异性杀伤靶细胞的细胞毒性功能，并可辅助IgM+B细胞的增殖和抗体分泌。这些结果表明，T细胞免疫的核心策略早在硬骨鱼中即已确立。
谷氨酰胺代谢调控硬骨鱼和四足动物T细胞免疫
为了解析鱼类T细胞免疫的调控机制，作者进行了转录组学分析。结果显示，罗非鱼使用了与哺乳动物相似的转录调控网络支持T细胞免疫；而病原感染罗非鱼后，T细胞的差异表达基因主要富集于代谢通路，且发生了大规模的代谢重编程。由于重编程的代谢程序均直接或间接溯源至谷氨酰胺分解代谢，作者进而探讨了谷氨酰胺代谢对罗非鱼T细胞免疫的调控。活化的罗非鱼T细胞增加了谷氨酰胺的利用；而谷氨酰胺剥夺或谷氨酰胺酶GLS1的抑制，造成了T细胞增殖和效应功能的障碍。进一步的研究证实，mTORC1和MAPK/ERK通路承接了TCR信号，通过c-Myc调控谷氨酰胺代谢，并促进罗非鱼T细胞免疫。
基于罗非鱼与哺乳动物在T细胞代谢及重编程方面的相似性，作者猜测：谷氨酰胺代谢调控T细胞免疫可能是有颌脊椎动物进化中的保守策略。为了验证这一猜测，作者选取不同进化阶段的脊椎动物，分析了谷氨酰胺代谢与T细胞免疫的关联。结果表明，罗非鱼、非洲爪蟾、鸡和小鼠共享了保守的c-Myc驱动谷氨酰胺代谢以调控T细胞免疫的机制。此外，c-Myc或GLS1的敲降损害了人类Jurkat T细胞的激活和增殖，而使用罗非鱼的相应分子重建谷氨酰胺代谢途径，能够挽救人类T细胞的免疫缺陷。该发现为理解T细胞免疫的进化提供了新视角，也为干预人类免疫缺陷提供了潜在途径。
谷氨酰胺代谢是硬骨鱼和四足动物之间T细胞功能相似性的分子基础
综上所述，该研究验证了T细胞免疫稳定进化的假说，并提出保守的转录调控网络和代谢程序，尤其是谷氨酰胺分解代谢，是硬骨鱼与四足动物之间T细胞功能相似性的分子基础。该研究被选为Advanced Science的卷首文章。
卷首图寓意：在硬骨鱼（鲤鱼）进化（跃龙门）为四足动物（龙）的过程中，T细胞免疫基本不变，保守的谷氨酰胺（分子式）代谢途径为这种稳定进化奠定了分子基础。该图由3200威尼斯vip美术学院博士生贾点墨绘制。
3200威尼斯vip博士生李康、韦秀梅副教授、硕士生焦新迎，和温州医科大学邓文海博士为本文的共同第一作者。3200威尼斯vip杨嘉龙教授为本文通讯作者。该研究受到国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、面上项目等资助。
杨嘉龙教授、李康博士生、焦新迎硕士生、韦秀梅副教授