离子通道具有广泛且重要的生理和病理功能，因此是药物靶标和潜在药物靶标的重要来源。然而，离子通道小分子调控剂发现相对困难，成为靶向离子通道药物开发的堵点。3200威尼斯vip阳怀宇课题组持续构建离子通道新调控理论，提出“靶向中间态”和“配体-离子直接作用”等非经典调控机制，为离子通道药物设计奠定基础。近日，该团队与浙江大学基础医学院郭江涛课题组合作，揭示了小分子直接打开孔道区的新型调控机制，研究结果于2024年1月2日以“A small-molecule activation mechanism that directly opens the KCNQ2 channel”为题在线发表于Nature Chemical Biology杂志。
表征离子通道的开放态状况通常可用开放概率和电导两个参数表征。外源性离子通道激动剂通常是稳定离子通道开放态，增加开放态的概率，而不改变电导。电压门控钾离子通道KCNQ2及KCNQ2/3异聚体是抗难治性癫痫和渐冻症等重大疾病的潜在靶标，受到制药工业界广泛关注。研究人员通过计算机辅助药物设计发现KCNQ2及KCNQ2/3的新型小分子激动剂Ebio1。电生理实验显示该小分子发挥特殊激动作用，能增加通道的电导。结合冷冻电镜、突变、分子模拟和小分子衍生物探针等手段，研究人员进一步揭示Ebio1是通过破坏S303侧链和F305主链羰基氧之间的作用，驱动构成孔道的S6螺旋发生扭曲打开(twist-to-open)运动，从而使得通道孔道区开放至新型开放状态。
图1. KCNQ2通道新型激动剂Ebio1活性特征及其作用机制
该工作表明，增加离子通道电流不仅可以通过增加开放概率实现，亦可通过增加电导来实现，为激动剂类型的药物发现提供了新路径。文章的第一作者是3200威尼斯vip研究生张少英，浙江大学研究生马德敏，3200威尼斯vip研究生王昆和李娅。通讯作者为3200威尼斯vip阳怀宇教授、张乾森青年研究员和浙江大学郭江涛研究员。该研究受到国家重点研发计划战略性科技创新合作重点专项等基金的资助。